本文描述的发明构思总体上涉及包含麻醉剂的药物组合物。具体地，本发明构思涉及一种具有长效麻醉作用的药物组合物、以及这样的组合物的产生。
背景技术：
1、局部麻醉剂通过可逆地抑制神经冲动，造成感觉阻滞或运动阻滞，从而在不丧失意识的情况下在身体的特定部位不产生疼痛。当医师要进行手术或疼痛检查时，局部麻醉剂用于麻醉身体部位，或者在需要时提供疼痛缓解。这些药剂可以基于类型分组。局部麻醉药物的酯基团包含苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、普鲁卡因、丙美卡因和丁卡因。局部麻醉药物的酰胺基团包含阿替卡因、布比卡因、辛可卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因和三甲卡因。这些药物具有相似的作用机制，其中它们对钠离子内流产生可逆的抑制作用，从而阻断神经纤维的冲动传导。
2、药物罗哌卡因和布比卡因高度相似，区别只在于是否有一个甲基基团。然而，罗哌卡因受益于更高功效，这可能部分是因为罗哌卡因作为任选地纯的s-对映异构体出售。罗哌卡因是耐受良好的麻醉药物，对于手术麻醉以及缓解术后疼痛和分娩疼痛是有效的(kuthiala和chaudhary，2011)。
3、碳量子点是一类因其低毒性、水溶性和荧光性而备受关注的纳米材料。因此，据认为碳量子点可以证明它们在成像和药物递送领域有用。qu等人描述了基于布洛芬的碳量子点的合成，并且表明这些点稳定、无毒并且在水中具有良好的生物梳理性。此外，保留了布洛芬的抗炎特性。
4、尽管局部麻醉剂对手术麻醉和缓解疼痛是有效的，但仍有改进的余地，例如哺乳动物体内的药代动力学(pk)特性或药效学(pd)特性。尽管在麻醉产品领域已经做出了努力，但是仍然需要改进的产品。期望提供改进的产品，如果这样的产品是长效的，将会给人类带来更大的益处。
技术实现思路
1、本发明的目的是至少部分地减少或克服现有技术中的挑战，并且提供用于治疗、减轻和/或预防疼痛的手段。这些和其他目的完全或至少部分通过如本文所披露的发明构思的方面来实现。本发明人已经意外发现，以下的药物组合物在提供长效麻醉作用方面是有效的，该药物组合物包含至少一种麻醉剂，该麻醉剂选自由以下组成的组：罗哌卡因、布比卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、利诺卡因、甲哌卡因、阿替卡因、地布卡因、左布比卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丁卡因和其任何药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；至少一种链烷醇胺，该链烷醇胺选自由以下组成的组：三乙醇胺、三丙醇胺和三甲醇胺；水；以及任选地药学上可接受的稀释剂、载剂和/或赋形剂。因此，在本发明的第一方面，提供了这样的药物组合物，当与未根据本发明组合物配制的类似化合物相比时，该药物组合物受益于延长疼痛缓解的持续时间。本发明人表明根据本发明的组合物延长了体内疼痛缓解的持续时间。设想延长体内疼痛缓解至少部分地替代了对阿片类物质治疗的需要，阿片类物质治疗通常在临床实践中用作术后挽救药物。因此，使用根据本发明的组合物可以降低阿片类物质治疗引发并发症的风险。
2、在一个实施方案中，所述至少一种麻醉剂选自由以下组成的组：罗哌卡因、布比卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、利诺卡因、甲哌卡因、阿替卡因、地布卡因、左布比卡因、丙胺卡因和其任何药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，所述至少一种麻醉剂选自由以下组成的组：罗哌卡因、布比卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、利诺卡因、甲哌卡因和其任何药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，所述药物组合物进一步包含聚乙二醇(peg)。
3、优选地，所述组合物包含碳量子点。不受理论束缚，设想碳量子点提高了本发明组合物中麻醉剂的治疗效果或改进了药代动力学特性和/或药效学特性。不受理论束缚，这样的提高可能是提高水溶性的结果；或是提高麻醉剂的细胞内化的结果；或者，所述麻醉剂与所述碳量子点结合一段时间，从而提供所述麻醉剂的缓释作用。在一个实施方案中，所述碳量子点包含所述至少一种麻醉剂。在一个实施方案中，所述碳量子点包含所述链烷醇胺中的至少一种，所述链烷醇胺选自由以下组成的组：三乙醇胺、三丙醇胺和三甲醇胺。在一个实施方案中，所述碳量子点包含三乙醇胺。
4、在一个实施方案中，所述碳量子点进一步包含peg。在一个实施方案中，所述peg位于所述碳量子点的表面上。
5、设想了几种施用途径。在一个实施方案中，所述组合物被配制成通过注射或通过外部施用进行施用。
6、在一个实施方案中，所述组合物被配制成作为神经传导阻滞施用于下肢和上肢、各种关节的关节内、皮下、鞘内。优选地，施用不是静脉内施用。
7、在一个实施方案中，所述施用是通过外部施用，比如通过贴剂、霜膏、凝胶或通过喷雾剂，进行。这样的施用可能是有益的，因为外部组合物的使用可能不需要执业医师应用所述药物组合物。因此，需要麻醉的受试者可自行给自己施用该组合物。自我施用具有允许患者根据对其病状的主观评价或根据主治医师开具的时间表调整药物治疗的剂量或频率的优点。术语“主治医师开具的时间表”包括这样的替代方案，其中患者对他/她的病状进行主观评价(无论是未经协助还是通过问卷或范围或量表协助，或使用算法或计算机程序)，从而指示合适的下一个剂量。
8、使用配制为霜膏、凝胶和软膏或呈粘附医药贴剂形式的根据本发明的组合物进行的经皮施用是另一种可能的施用形式，类似地适合于自我施用。以上列出的自我施用的优点也适用于经皮施用，其额外的优点是，如果期望或必要，可以容易地中断施用，例如通过去除医药贴剂。当外部组合物呈贴剂、凝胶或喷雾剂的形式时，所述组合物可以包含另外的成分。技术人员了解哪些另外的成分适合特定的外部使用。例如，喷雾剂可能需要添加推进剂。合适的推进剂对于技术人员是显而易见的。洗剂、皮肤霜膏或软膏可能需要添加润肤剂。合适的润肤剂对于技术人员是显而易见的。
9、凝胶可能需要添加胶凝剂比如胶凝聚合物。合适的聚合物对于技术人员是显而易见的。例如，纤维素，比如非离子水溶性纤维素醚。此外，凝胶可以包含醇，比如c1-c4醇，比如c1-c3醇或c2-c4醇，比如乙醇。此外，凝胶可以包含苯甲醇。在一些实施方案中，凝胶包含罗哌卡因和利多卡因。在一些实施方案中，凝胶包含罗哌卡因和利多卡因、苯甲醇、乙醇和klucel mfx。此外，凝胶可以包含硼酸钠(borax)。在实施例5中描述了包含罗哌卡因和利多卡因的凝胶的实例。
10、贴剂可以包含另外的药剂并且可以包含多于一种局部麻醉剂。在一个实施方案中，当外部组合物呈贴剂形式时，该组合物包含布比卡因和罗哌卡因中的至少一种，以及还有利多卡因，比如该组合物包含罗哌卡因和利多卡因。
11、还可能经由储库式配制剂施用组合物，该储库式配制剂在一段时间内释放有效量的如本文所披露的麻醉剂。技术人员将理解，储库式配制剂可以适配为递送如主治医师开具的所期望有效剂量。储库式配制剂可以是皮下储库式配制剂。因此，在一个实施方案中，所述施用是经由储库式配制剂，比如皮下储库式配制剂，进行的。
12、在一个实施方案中，所述施用是通过注射，比如通过肠胃外注射或通过皮下注射，进行。在一个实施方案中，所述施用是作为单次注射。由于本发明组合物具有长效作用，因此在施用本发明的组合物时，单次注射可能是合适的，这可能具有时间效率。
13、常规使用的用于静脉内施用的赋形剂是例如无菌注射用水(wfi)、无菌缓冲液(例如将溶液缓冲至ph 7.4)、白蛋白溶液、脂质溶液、环糊精及其变体等。常规使用的用于皮下施用的赋形剂是例如无菌注射用水(wfi)、无菌缓冲液(例如将溶液缓冲至ph 7.4)、脂质溶液、环糊精等。常规使用的用于经由皮下递送系统(比如皮下棒)皮下施用的赋形剂是例如无菌注射用水(wfi)、无菌缓冲液(例如将溶液缓冲至ph 7.4)、脂质溶液、环糊精等。
14、常规使用的用于透皮和/或皮下施用的赋形剂是例如凡士林、液体石蜡、甘油、水、mct油、芝蔴油等。
15、技术人员将理解，合适的剂量自然会根据以下而变：施用方式、要治疗的特定病状或所期望的效果、患者的性别、年龄、重量和健康状况以及由主治医师评估的其他可能因素。在一个实施方案中，所述麻醉剂的剂量是从5至600mg，比如从10至500mg、比如从20至450mg、比如从50至400mg、比如从100至400mg、比如从200至350mg、比如从200至300mg的单次剂量(单位剂量)。
16、在一个实施方案中，所述麻醉剂的浓度为1-20mg/ml所述组合物的剂量，比如2-15mg/ml所述组合物的剂量、比如5-10mg/ml所述组合物的剂量、比如5mg/ml所述组合物的剂量。通常使用的剂量是2.5mg/ml；5mg/ml；7.5mg/ml、10mg/ml；20mg/ml；30mg/ml；并且取决于所使用的特定麻醉剂以及特定条件。
17、在一个实施方案中，在组合物中，所述链烷醇胺的浓度为在0.1-20m(mol/dm3)的范围内，比如在0.2-18m的范围内、比如在0.2-18m的范围内、比如在0.5-15m的范围内、比如在1-12m的范围内、比如在2-10m的范围内、比如在3-8m的范围内、比如在4-6m的范围内、比如约5m。
18、在一个实施方案中，在组合物中，所述麻醉剂的浓度为在0.1-500mm(mol/dm3)的范围内，比如在1-400mm的范围内、比如在100-300mm的范围内、比如在220-260mm的范围内、比如在240-250mm的范围内、比如约245mm。
19、在一个实施方案中，peg的浓度为约0.1-100μm，比如约1-50μm、比如约5-15μm、比如约8μm。
20、本发明的组合物可以用其中不同比例的组分制备。例如，在一个实施方案中，在组合物中，链烷醇胺与麻醉剂的摩尔比是至少2:1，比如至少3:1、比如至少4:1、比如至少5:1、比如至少6:1、比如至少7:1、比如至少8:1、比如至少9:1、比如至少10:1、比如至少11:1、比如至少12:1、比如至少13:1、比如至少14:1、比如至少15:1、比如至少16:1、比如至少17:1、比如至少18:1、比如至少19:1、比如至少20:1、比如至少21:1、比如至少22:1、比如至少23:1、比如至少24:1、比如至少25:1。
21、可以制备具有不同ph值的本发明的组合物。例如，在一个实施方案中，组合物的ph是从ph 5至ph 8，比如约ph 5、或比如约ph 5.5、或比如约ph 6、或比如约ph 6.5、或比如约ph 7、或比如约ph 7.5。
22、如上所讨论的，本发明提供了一种配制剂，该配制剂包含至少一种麻醉剂，该麻醉剂选自由以下组成的组：罗哌卡因、布比卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、利诺卡因、甲哌卡因、阿替卡因、地布卡因、左布比卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丁卡因和其任何药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
23、在一个实施方案中，所述至少一种麻醉剂选自由以下组成的组：罗哌卡因、布比卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、利诺卡因、甲哌卡因、阿替卡因、地布卡因、左布比卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丁卡因和其任何药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
24、在一个实施方案中，所述至少一种麻醉剂选自由以下组成的组：罗哌卡因、布比卡因、依替卡因、左布比卡因、利诺卡因、甲哌卡因、阿替卡因、地布卡因、左布比卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丁卡因和其任何药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
25、在一个实施方案中，所述至少一种麻醉剂选自由以下组成的组：罗哌卡因、布比卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、利诺卡因、甲哌卡因、阿替卡因、地布卡因、左布比卡因、丙胺卡因、氯普鲁卡因、可卡因、普鲁卡因、丙美卡因和丁卡因。
26、在一个实施方案中，所述至少一种麻醉剂选自由以下组成的组：罗哌卡因、布比卡因、依替卡因、左布比卡因、利诺卡因、甲哌卡因、阿替卡因、地布卡因、左布比卡因、丙胺卡因、氯普鲁卡因、可卡因、普鲁卡因、丙美卡因和丁卡因。在一个实施方案中，所述至少一种麻醉剂选自由以下组成的组：罗哌卡因、布比卡因、依替卡因、左布比卡因、利诺卡因、甲哌卡因、阿替卡因、地布卡因、左布比卡因、丙胺卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、丙美卡因和丁卡因。在一个实施方案中，所述至少一种麻醉剂选自由以下组成的组：罗哌卡因、布比卡因、依替卡因、左布比卡因、利诺卡因、甲哌卡因和丙胺卡因。在一个实施方案中，所述至少一种麻醉剂选自由以下组成的组：罗哌卡因、布比卡因、依替卡因、甲哌卡因和丙胺卡因。在一个实施方案中，所述至少一种麻醉剂选自由以下组成的组：罗哌卡因、布比卡因、甲哌卡因和丙胺卡因。在一个实施方案中，所述至少一种麻醉剂选自由以下组成的组：罗哌卡因、布比卡因和丙胺卡因。在一个实施方案中，所述至少一种麻醉剂选自由以下组成的组：罗哌卡因、布比卡因和甲哌卡因。在一个实施方案中，所述至少一种麻醉剂选自由以下组成的组：罗哌卡因、布比卡因和依替卡因。在一个实施方案中，所述麻醉剂选自由以下组成的组：罗哌卡因、布比卡因和利多卡因。在一个实施方案中，所述至少一种麻醉剂是罗哌卡因和利多卡因的组合。在一个实施方案中，所述至少一种麻醉剂是布比卡因和利多卡因的组合。在一个实施方案中，所述麻醉剂选自由以下组成的组：罗哌卡因和布比卡因。在一个实施方案中，所述麻醉剂是布比卡因。为清楚起见，布比卡因的化学式以下式i表示：
27、
28、在一个实施方案中，所述麻醉剂是利多卡因。为清楚起见，利多卡因的化学式以下式ii表示：
29、
30、在一个实施方案中，所述麻醉剂是罗哌卡因。为清楚起见，罗哌卡因的化学式以下式iii表示：
31、
32、在一个实施方案中，当所述麻醉剂是罗哌卡因时，所述罗哌卡因呈碱性形式。在一个实施方案中，所述罗哌卡因作为盐酸盐存在。其他药学上可接受的盐也被设想为适合于该组合物。
33、技术人员理解，根据本披露的这一方面的麻醉剂的药学上可接受的盐适合在组合物中使用。适合在医药中使用的盐是其中抗离子为药学上可接受的那些。根据本发明的这样的药学上可接受的盐的实例包括用有机或无机酸或碱形成的那些。特别地，根据本发明的用酸形成的合适盐包括用以下形成的那些：无机酸；强有机羧酸，比如未取代的或例如被卤素取代的1至4个碳原子的烷羧酸、比如饱和或不饱和的二元羧酸、比如羟基羧酸、比如氨基酸；或有机磺酸，比如未取代的或例如被卤素取代的(c1-c4)烷基或芳基磺酸。药学上可接受的酸加成盐包括由盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、高氯酸、富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、草酰乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟乙基磺酸、抗坏血酸、苹果酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸以及谷氨酸、赖氨酸和精氨酸形成的那些。
34、在一个实施方案中，罗哌卡因以其s-对映异构体形式存在。优选地，s-罗哌卡因可以以对映异构体过量形式存在。这样的过量仍然允许r-罗哌卡因存在，然而与s-形式相比，r-罗哌卡因的量更小。
35、该组合物可以包含peg。在一个实施方案中，所述peg选自由以下组成的组：peg-3350、peg-4000、peg-6000、peg-8000和peg-10000。在一个实施方案中，所述peg是peg-3350或peg-4000。在一个优选的实施方案中，所述peg是peg-4000。
36、根据本发明的组合物包含水。水可以是适合于药物应用的净化水。水可以是无菌注射用水(wfi)。水可以是去离子水(dih2o)。水可以是蒸馏水(dh2o)。在一个实施方案中，所述水是蒸馏水。所述蒸馏水可以是milliq水。在一个实施方案中，所述水是去离子水。
37、在一个实施方案中，该组合物由以下组成：
38、罗哌卡因；
39、三乙醇胺；
40、水；以及任选地
41、药学上可接受的稀释剂、载剂和/或赋形剂。
42、在一个实施方案中，该组合物由以下组成：
43、罗哌卡因；
44、三乙醇胺；
45、水；
46、peg-4000；以及任选地
47、药学上可接受的稀释剂、载剂和/或赋形剂。
48、在一个实施方案中，在组合物中，三乙醇胺与罗哌卡因的摩尔比是至少2:1，比如至少3:1、比如至少4:1、比如至少5:1、比如至少6:1、比如至少7:1、比如至少8:1、比如至少9:1、比如至少10:1、比如至少11:1、比如至少12:1、比如至少13:1、比如至少14:1、比如至少15:1、比如至少16:1、比如至少17:1、比如至少18:1、比如至少19:1、比如至少20:1、比如至少21:1、比如至少22:1、比如至少23:1、比如至少24:1、比如至少25:1。
49、在一个实施方案中，在组合物中，三乙醇胺的浓度为在0.1-20m(mol/dm3)的范围内，比如在0.2-18m的范围内、比如在0.2-18m的范围内、比如在0.5-15m的范围内、比如在1-12m的范围内、比如在2-10m的范围内、比如在3-8m的范围内、比如在4-6m的范围内、比如约5m。
50、在一个实施方案中，在组合物中，罗哌卡因的浓度为在0.1-500mm(mol/dm3)的范围内，比如在1-400mm的范围内、比如在100-300mm的范围内、比如在220-260mm的范围内、比如在240-250mm的范围内、比如约245mm。
51、组合物可以适合于储存，比如长期储存。组合物可以受益于随时间推移保持的稳定性。在一个实施方案中，所述组合物在储存至少1天，比如至少1周、比如至少2周、比如至少3周、比如至少4周、比如至少5周、比如至少6周、比如至少7周、比如至少8周、比如至少9周、比如至少10周、比如至少3个月、比如至少6个月、比如至少1年、比如至少2年后保持稳定。例如，实施例1的组合物1和2随后用于实施例3中。实施例3表明组合物在一段更长时间内和在不同温度下是稳定的。
52、在一个实施方案中，所述组合物受益于热稳定性。因此，所述组合物可以在至少4℃，比如至少7℃、比如至少10℃、比如至少15℃、比如至少20℃、比如至少25℃、比如至少30℃、比如至少35℃、比如至少40℃的温度下储存后保持热稳定。
53、虽然稳定性可以通过几种方式确定，这对本领域的技术人员来说都是显而易见的，但是在保持稳定性的一个实施方案中，稳定性由变异系数确定。如本文所用，术语稳定性旨在意指不会发生不想要的现象，比如组合物组分的降解。如本文所用，短语组合物的组分旨在包括添加到该组合物中的原始组分以及在该组合物的制备过程中形成的任何组分两者。优选地，通过变异系数(“cv”)来确定稳定性。技术人员认识到，样品间变异测量值较低(例如，在随时间推移或在不同的温度下进行的一系列测量中)表示保持的稳定性程度更高。在一个实施方案中，“保持的稳定性”意指在比较不同样品后表现出的cv是至多约20％，比如至多15％、比如至多10％、比如至多5％、比如至多2.5％。如本领域的技术人员所知，其他对保持或维持的稳定性进行测量和表示的方式也是可能的。
54、旨在用于长期储存的组合物可以适当地呈冷冻干燥的组合物的形式。因此，在一个实施方案中，将所述组合物冷冻干燥。在冷冻干燥本发明的组合物后，将从该组合物中除去水。然而，可以设想小部分水仍然存在于冷冻干燥的组合物中。
55、应当理解，根据本披露的组合物可以用作治疗组合物。直接的治疗效果，比如长效麻醉作用，可以例如通过施用所述组合物来实现。
56、在另一方面，提供了根据第一方面的药物组合物，用于通过向有需要的患者施用所述组合物在治疗、减轻或预防疼痛中使用。在一个实施方案中，所述治疗、减轻或预防疼痛提供了长效麻醉，所述麻醉持续至少0.5小时，比如持续至少1小时、比如持续至少2小时、比如持续至少3小时、比如持续至少4小时、比如持续至少5小时、比如持续至少6小时、比如持续至少7小时、比如持续至少8小时、比如持续至少9小时、比如持续至少10小时、比如持续至少11小时、比如持续至少12小时、比如持续至少1天、比如持续至少两天、比如持续至少3天、比如持续至少4天、比如持续至少5天。实施例2和3中描述了使用本发明的组合物的长效疼痛缓解的实例。实施例6中描述了使用本发明的组合物的长效疼痛缓解的另一个实例。麻醉可以以几种方式测量。技术人员理解，可以主观地和客观地测量麻醉。例如，对于主观测量，可以询问患者是否刺激正在伤害或产生另一种令人不舒服的感觉。这样的刺激可以是例如针刺测试、挤痛测试，或者所述刺激可能由外科手术或疼痛检查产生。
57、例如，对于客观测量，可以测量比如脉搏、血压和/或呼吸频率等生命参数。这在外科手术过程中是常见的。对于客观测量，还可以通过用皮肤上的表面电极进行神经生理学测试来测量对传感神经或运动神经的阻滞，比如用于肌肉活动的emg(肌电图)(例如，你要求患者抬起腿，弯曲脚等)，从而可以测量肌肉活动。
58、技术人员理解，根据本发明的组合物可用于治疗所有种类的疼痛。在一个实施方案中，所述疼痛是伤害性疼痛或神经性疼痛。在一个实施方案中，所述疼痛由手术、损伤或创伤引起。在一个实施方案中，所述疼痛是术后疼痛、创伤性疼痛或慢性疼痛。
59、在一个实施方案中，所述使用与另外的治疗剂组合。用于组合治疗的合适候选物对于本领域的技术人员是显而易见的，并且包括例如抗细菌剂的非限制性列表；抗真菌剂、抗病毒剂、防腐剂、抗炎剂、消炎剂/镇痛剂(nsaid)和止痒剂。例如，另外的治疗活性剂可以选自以下：抗细菌剂，比如土霉素、夫西地酸、庆大霉素、莫匹罗星、瑞他莫林(及其药学上可接受的盐和衍生物)；抗真菌剂，比如制霉菌素、克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、联苯苄唑、和咪唑和三唑类衍生物的组合、环吡酮胺、特比萘芬、氟康唑、和阿莫洛芬(及其药学上可接受的盐和衍生物)；抗病毒剂，比如阿昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸钠(六水合磷酸三钠甲酸盐)和二十二烷醇(及其药学上可接受的盐和衍生物)；防腐剂，比如洗必泰、苯扎氯铵和过氧化氢；抗炎剂(糖皮质激素)，比如氢化可的松、氯倍他松、曲安奈德、倍他米松、莫米松、地奈德、泼尼松龙和氯倍他索(及其药学上可接受的盐和衍生物)；消炎剂/镇痛剂(nsaid)，比如乙酰水杨酸、双氯芬酸、酮洛芬、布洛芬、萘普生、辣椒素和烟酸盐(及其药学上可接受的盐和衍生物)；以及止痒剂，比如糖皮质激素，例如氢化可的松、氯倍他松、氯倍他索、地奈德、莫米松和倍他米松。
60、在一个实施方案中，所述施用的剂量为每kg体重从约0.1至约100ml，比如每kg体重从约0.2至约50ml，比如每kg体重从约0.3至约30ml所述组合物的剂量、比如每kg体重从约0.4至约20ml所述组合物的剂量、比如每kg体重从约0.5至约10ml所述组合物的剂量、比如每kg体重从约1至约5ml所述组合物的剂量。
61、在一个实施方案中，所述施用的剂量为每kg体重约0.1mg所述麻醉剂，比如每kg体重约0.2mg所述麻醉剂、比如每kg体重约0.3mg所述麻醉剂的剂量、比如每kg体重约0.4mg所述麻醉剂的剂量、比如每kg体重约0.5mg所述麻醉剂的剂量、比如每kg体重约0.6mg所述麻醉剂的剂量、比如每kg体重约0.7mg所述麻醉剂的剂量、比如每kg体重约0.75mg所述麻醉剂的剂量、比如每kg体重约0.8mg所述麻醉剂的剂量、比如每kg体重约0.9mg所述麻醉剂的剂量、比如每kg体重约10mg所述麻醉剂的剂量。
62、在另一方面，提供了一种治疗、减轻或预防疼痛的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据第一方面的组合物。在一个实施方案中，所述疼痛由手术、损伤或创伤引起。在一个实施方案中，所述方法进一步包括施用另外的治疗剂。
63、用于组合治疗的合适的其他治疗剂对于本领域的技术人员是显而易见的，并且包括例如阿片类物质和其他阿片类物质的类似物、刺激剂、抗细菌剂的非限制性列表；抗真菌剂、抗病毒剂、防腐剂、抗炎剂、消炎剂/镇痛剂(nsaid)和止痒剂。例如，本发明的治疗活性剂可以选自刺激剂，比如麻黄碱；抗细菌剂，比如土霉素、夫西地酸、庆大霉素、莫匹罗星、瑞他莫林(及其药学上可接受的盐和衍生物)；抗真菌剂，比如制霉菌素、克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、联苯苄唑、和咪唑和三唑类衍生物的组合、环吡酮胺、特比萘芬、氟康唑、和阿莫洛芬(及其药学上可接受的盐和衍生物)；抗病毒剂，比如阿昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸钠(六水合磷酸三钠甲酸盐)和二十二烷醇(及其药学上可接受的盐和衍生物)；防腐剂，比如洗必泰、苯扎氯铵和过氧化氢；抗炎剂(糖皮质激素)，比如氢化可的松、氯倍他松、曲安奈德、倍他米松、莫米松、地奈德、泼尼松龙和氯倍他索(及其药学上可接受的盐和衍生物)；消炎剂/镇痛剂(nsaid)，比如乙酰水杨酸、双氯芬酸、酮洛芬、布洛芬、萘普生、辣椒素和烟酸盐(及其药学上可接受的盐和衍生物)；以及止痒剂，比如糖皮质激素，例如氢化可的松、氯倍他松、氯倍他索、地奈德、莫米松和倍他米松。
64、在另一方面，提供了一种用于产生组合物的方法，该组合物包含碳量子点和至少一种麻醉剂，该麻醉剂选自由以下组成的组：罗哌卡因、布比卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、利诺卡因、甲哌卡因、阿替卡因、地布卡因、左布比卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丁卡因和其任何药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；该方法包括：
65、a)使链烷醇胺与水接触，该链烷醇胺选自由以下组成的组：三乙醇胺、三丙醇胺和三甲醇胺，从而获得混合物；
66、b)加热所述混合物，从而获得碳量子点；
67、c)向所述混合物中添加至少一种麻醉剂，该麻醉剂选自由以下组成的组：罗哌卡因、布比卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、利诺卡因、甲哌卡因和其任何药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；其中步骤b)和c)能够以任何顺序进行；
68、d)任选地向所述混合物中添加peg；
69、从而获得包含碳量子点和所述麻醉剂的组合物。
70、在一个实施方案中，所述至少一种麻醉剂选自由以下组成的列表：罗哌卡因、布比卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、利诺卡因、甲哌卡因、阿替卡因、地布卡因、左布比卡因、丙胺卡因和其任何药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，所述至少一种麻醉剂选自由以下组成的列表：罗哌卡因、布比卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、利诺卡因、甲哌卡因和其任何药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
71、在一个实施方案中，步骤c)在步骤b)前，这意味着被加热的混合物是包含链烷醇胺、水和至少一种麻醉剂的混合物。在这个实施方案中，包含链烷醇胺、水和至少一种麻醉剂的混合物形成碳量子点。
72、在一个实施方案中，步骤b)在步骤c)前，这意味着被加热的混合物是包含链烷醇胺和水的混合物。在这个实施方案中，包含链烷醇胺和水的混合物形成碳量子点。
73、如所附实例中所示，根据本披露的药物组合物可以通过不同途径制备。在一个实施方案中，将麻醉剂、链烷醇胺和水加热以形成碳量子点，随后添加peg。该途径类似于实施例1中所述的组合物1。
74、在一个实施方案中，将链烷醇胺和水加热以形成碳量子点，随后添加麻醉剂，然后添加peg。该途径类似于实施例1中所述的组合物2。本技术的实施例2表明，与现有技术的组合物相比，本发明的组合物1和2两者提供了更长的疼痛缓解的持续时间。
75、在一个实施方案中，所述加热是在100℃与200℃之间的温度，比如在120℃与170℃之间、比如在130℃与150℃之间、比如在140℃。在一个实施方案中，所述加热通过微波进行。加热还可以通过加热板或任何其他常规加热手段来进行，如对于本领域的技术人员显而易见的。在优选的实施方案中，所述加热通过微波炉进行。
76、离心可以用于基于重量或基于尺寸(比如基于粒子重量或基于粒度)分离组合物内的不同组分。因此，在一个实施方案中，所述方法进一步包括离心包含碳量子点和所述麻醉剂的所述组合物的步骤。在一个实施方案中，所述离心速度为2000-5000rpm，比如4000rpm。在一个实施方案中，所述离心持续至少5分钟，比如持续至少10分钟。技术人员将理解用于离心的合适条件。
77、在另一方面，根据上述方面，提供了一种包含麻醉剂的碳量子点，该碳量子点可通过用于产生包含碳量子点和至少一种麻醉剂的组合物的方法获得，该麻醉剂选自由以下组成的组：罗哌卡因、布比卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、利诺卡因、甲哌卡因、和其任何药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
78、在一个实施方案中，所述至少一种麻醉剂选自由以下组成的列表：罗哌卡因、布比卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、利诺卡因、甲哌卡因、阿替卡因、地布卡因、左布比卡因、丙胺卡因和其任何药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，所述至少一种麻醉剂选自由以下组成的列表：罗哌卡因、布比卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、利诺卡因、甲哌卡因和其任何药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
79、在一个实施方案中，所述麻醉剂选自由以下组成的组：罗哌卡因、布比卡因和利多卡因。在一个实施方案中，所述麻醉剂是罗哌卡因。在一个实施方案中，所述链烷醇胺是三乙醇胺。在一个实施方案中，碳量子点进一步包含peg，任选地其中所述peg选自由以下组成的组：peg-3350、peg-4000、peg-6000、peg-8000和peg-10000。在一个实施方案中，所述peg是peg-4000。
80、在一个实施方案中，所述点是荧光的。所述点可以发射波长从400至600nm，比如波长从415至430nm、比如波长约425nm的光。在一个实施方案中，所述点具有1和20nm之间，比如从2至18nm、比如从3至15nm、比如从4至12nm、比如从5至10nm的平均直径。在uv光下，通过目视检查，所述碳量子点可以呈现蓝色。
81、在又另一方面，提供了一种由组合物形成的碳量子点，该组合物包含：
82、-至少一种麻醉剂，该麻醉剂选自由以下组成的组：罗哌卡因、布比卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、利诺卡因、甲哌卡因、阿替卡因、地布卡因、左布比卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丁卡因和其任何药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；
83、-至少一种链烷醇胺，该链烷醇胺选自由以下组成的组：三乙醇胺、三丙醇胺和三甲醇胺；以及
84、-水。
85、在一个实施方案中，所述至少一种麻醉剂选自由以下组成的列表：罗哌卡因、布比卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、利诺卡因、甲哌卡因、阿替卡因、地布卡因、左布比卡因、丙胺卡因和其任何药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，所述至少一种麻醉剂选自由以下组成的列表：罗哌卡因、布比卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、利诺卡因、甲哌卡因和其任何药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
86、在一个实施方案中，所述点是荧光的。所述点可以发射波长从400至600nm，比如波长从415至430nm、比如波长约425nm的光。在一个实施方案中，所述点具有从1至20nm，比如从2至18nm、比如从3至15nm、比如从4至12nm、比如从5至10nm的平均直径。在uv光下，通过目视检查，所述碳量子点可以呈现蓝色。
87、在相关方面，提供了根据上述方面的组合物用于制造在治疗疼痛中使用的药物的用途。
88、定义
89、除非另外解释，否则本文所用的全部技术术语和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同意义。除非上下文另有明确指明，否则单数术语“一个/种(a/an)”和“该(the)”包含复数指代。类似地，除非上下文另有明确指明，否则词语“或”旨在包括“和”。尽管在本披露的实践或测试中可以使用与本文所述的那些类似或等效的方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。术语“包含”意指“包括”。在有矛盾的情况下，相比其他任何来源的定义，以本说明书(包括术语的解释)为准。此外，所有材料、方法和实施例为说明性的并且不旨在是限制性的。
90、术语“药物组合物”以其最广义使用，涵盖所有含有至少一种活性物质和任选的载剂、佐剂、稀释剂、组分等的药学上适用的组合物。术语“药物组合物”也涵盖这样的组合物，该组合物包含呈比如药学上可接受的盐、硫酸盐和酯等衍生物或前药形式的活性物质。用于不同施用途径的药物组合物的制造落入盖仑制剂化学技术人员的能力内。
91、术语“前药”在本文中用于描述参与化学反应以形成根据本发明的麻醉剂的化合物。
92、术语“施用”和“施用方式”以及“施用途径”也以其最广泛的含义使用。本发明的药物组合物可以以多种方式施用，这很大程度上取决于局部或外部施用方式是否最适合于待治疗的特定疼痛。这些不同的施用方式是例如外部(例如，在皮肤上)、局部(包括眼科和至各种黏膜，例如阴道和直肠递送)、口服或肠胃外。这样的组合物和配制剂的制备对于配制领域内的技术人员是公知的并且可以适用于配制本发明的组合物。
93、典型的单次剂量组合物(或单位剂量组合物)是含有如前文所述的有效剂量或其适当部分的活性成分的那些。
94、应当理解，除了以上特别提及的成分外，本发明的组合物可以鉴于所讨论的配制剂的类型包含本领域中常规的其他药剂。
95、术语“组合物”和“配制剂”在整个申请中可互换使用，并且旨在具有相同的含义，如对于本领域的技术人员显而易见的。
96、术语“受试者”和“患者”在整个申请中可互换使用，并且旨在具有相同的含义，如对于本领域的技术人员显而易见的。
97、如本文所用，当术语“约”或“大约”关于数值使用时，应解释为±10％，比如±9％、比如±8％、比如±7％、比如±6％、比如±5％、比如±4％、比如±3％、比如±2％、比如±1％的范围。例如，当值叙述为约10时，这意指该值实际上在从9至11的范围内，比如在从9.9至10.9的范围内、比如在从9.8至10.8的范围内、比如在从9.7至10.7的范围内、比如在从9.6至10.6的范围内、比如在从9.5至10.5的范围内、比如在从9.4至10.4的范围内、比如在从9.3至10.3的范围内、比如在从9.2至10.2的范围内、比如在从9.1至10.1的范围内。
98、技术人员知道，与测量有关的数值受到测量误差的影响，从而限制了其准确性。出于此原因，应用科学和技术文献中的一般约定：数值的最后一位小数指示其准确度。在没有给出其他误差容限的情况下，通过将四舍五入约定应用于最后一位小数来确定最大容限，例如，对于3.5cm的测量值，误差容限是3.45-3.54。当解释专利说明书中的数值范围时，技术人员在相同的基础上进行。
99、如对于本领域的技术人员显而易见的，术语三丙醇胺包含三异丙醇胺。
100、虽然已经参考各种示例性方面和实施方案描述了本发明，但是本领域的技术人员应当理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以进行各种改变并且可以用等同物来替换其要素。因此，意图是本发明不限于所设想的任何特定实施方案，而是本发明将包括落入所附权利要求的范围内的所有实施方案。通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。
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